Năm 1874, Trần Tấn cùng với con trai là Trần Hữu Hướng và các nghĩa sĩ tổ chức lễ tế cờ tại rú Đài, Chi Nê thực hiện cuộc khởi nghĩa chống lại thực dân Pháp và triều đình Huế, còn được biết đến là cuộc khởi nghĩa năm Giáp Tuất.

Hưởng ứng lời hịch "Bình Tây sát Tả" của cuộc khởi nghĩa, nhân dân và sĩ phu Nghệ Tĩnh đã rầm rộ nổi lên chống thực dân Pháp và triều đình Huế nhu nhược đầu hàng. Nghĩa quân đã chiếm được tỉnh lị Hà Tĩnh và làm chủ được hầu hết các vùng của Nghệ Tĩnh, trừ thành Nghệ An.

Trên đà thắng lợi, Trần Tấn và Đặng Như Mai chủ trương phát triển sang các tỉnh lân cận, nhưng quân triều đình bám sát tấn công từ nhiều phía, lại thêm khẩu hiệu "sát Tả", không đoàn kết được nhân dân Lương Giáo, bị kẻ địch ra sức lợi dụng, gây chia rẽ và phá hoại, cuối cùng thế lực của nghĩa quân yếu dần.

Tháng 3-1874, Trần Tấn và Đặng Như Mai phải rút về vùng núi phía tây Nghệ Tĩnh tiếp tục kháng chiến cùng với các thủ lĩnh khác như Trần Quang Cán, Nguyễn Vĩnh Khánh, Trương Quang Thủ, Nguyễn Cảnh Sỹ, Nguyễn Huy Điển,...

Tháng 9-1874, Trần Tấn phải vượt biên rút về Cam Môn (nay thuộc tỉnh Khăm muộn của Lào), ít lâu sau thì bị ốm và mất ở đó. Con ông là Trần Hướng tiếp tục kháng chiến, nhưng sau bị bọn tổng lý xã Hữu Bằng (nay là xã Sơn Bằng) huyện Hương Sơn bắt nộp cho Pháp. Còn Đặng Như Mai lên chiếm Phủ Quỳ lập căn cứ, sau bị nội gián bắt giao cho triều đình. Cả Trần Hữu Hướng và Đặng Như Mai đều bị xử tử, chém bêu đầu, tại thành Vinh.Cuộc khởi nghĩa do Trần Tấn đứng đầu như vậy đã tan rã vào cuối năm 1874.

Cuộc khởi nghĩa này đã gây tiếng vang vào thời kỳ đó, nhưng vì trải qua nhiều thăng trầm và biến cố của lịch sử, cùng với chủ trương đường lối không có gì mới mẻ nên ít được để ý phân tích vào đời sau. Vì vậy ngày nay ít được biết đến. Ngày nay tên của Trần Tấn và Đặng Như Mai được dùng để đặt tên cho một số con đường ở Tp Vinh, Tp Hồ Chí Minh và một số nơi khác.

Tại quê hương của Trần Tấn, thôn Trường Niên xã Thanh Chi, huyện Thanh Chương, tỉnh Nghệ An vẫn còn di tích của cuộc kháng chiến năm nào, đó là Đàn tế cờ trên rú Đài, và nhà thờ Trần Tấn họ Trần Đức. Các di tích này đã được Nhà nước công nhận là di tích lịch sử văn hóa.

Trần Tấn khi đứng ra khởi nghĩa tuổi đã cao, theo như những người trong dòng họ Trần Đức thì lúc ấy ông đã trên 70, tóc đã bạc nhưng chí khí và sức khoẻ còn dồi dào, nên nhân dân xưng tụng ông là An Nam Đại Lão tướng quân.